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Publicado el: 21/10/2016

Retinopatía del Prematuro Agresiva Posterior. Una revisión de la literatura

Retinopatía del Prematuro Agresiva Posterior Una revisión de la literatura

José Pablo Mayorga Silva (1), Mario Zanolli de Solminihac (2), Ricardo Agurto Rivera (2), Diego Ossandón Villaseca (2)

 

(1)      Interno de Medicina, Faculta de Medicina Clínica Alemana Universidad del Desarrollo – Santiago Chile

(2)      Departamento de Oftalmología, Faculta de Medicina Clínica Alemana Universidad del Desarrollo – Santiago Chile

 

Los autores declaran no haber recibido aportes financieros en la realización de este trabajo. Tampoco refieren conflictos de intereses.

 

Autor para correspondencia: Mario Zanolli, mzanolli@alemana.cl

Resumen

La retinopatía agresiva posterior es una forma rápidamente progresiva de retinopatía del prematuro. Sin tratamiento avanza rápidamente a desprendimiento de retina, por lo que su sospecha y derivación debe ser precoz para el manejo por un equipo con experiencia en el manejo de retinopatía del prematuro.

Abstract

Aggressive posterior retinopathy of prematurity is a rapidly progressing severe form of retinopathy of prematurity. Without treatment, it develops a retinal detachment. Therefore, prompt referral and management by experienced team is required.

Introducción

Con el aumento de nacimientos prematuros viables, la retinopatía del prematuro (ROP) ha llegado a ser una de las mayores causas de ceguera a nivel mundial (1). La ROP es una patología vasoproliferativa, que afecta especialmente a prematuros de muy bajo peso y pocas semanas de edad gestacional. En etapas avanzadas puede llevar al desprendimiento de retina traccional con ceguera subsecuente. Es importante su estudio dado que es la principal causa de ceguera en niños en países desarrollados y en vías de desarrollo (2,3).

 

Patogénesis

La retina es un tejido avascular hasta las semanas 15 a 22 de gestación, durante las cuales comienza la vascularización a partir de células precursoras que se modifican en angioblastos y forman el plexo vascular interno en la zona I (2). Dada la dificultad en obtener ojos de recién nacidos prematuros, estudios en modelos animales que presentan vascularización retinal post parto con retinopatía inducida por oxígeno han demostrado que la vascularización es a partir de crecimiento y proliferación de vasos preexistentes. Es importante considerar que los modelos animales son nacidos de término, y no presentan muchas de las comorbilidades presentes en recién nacidos prematuros, tales como enterocolitis necrotizante, sepsis, displasia broncopulmonar, shunts arteriovenosos e inmadurez pulmonar, lo cual limita los resultados. Aun así, se ha visto que en varias especies los astrocitos sensan un nivel de hipoxia fisiológica, con lo que promueven la acción del Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF), asegurando así, la proliferación de células endoteliales en dirección al gradiente de VEGF, y extendiendo el plexo vascular interno hacia la ora serrata (2). El VEGF no es el único factor descrito, ya que junto a otros múltiples factores que actúan cooperativamente (por ejemplo, IGF), aseguran la proliferación de células endoteliales en dirección al gradiente de hipoxia.

Al producirse un nacimiento prematuro, el proceso normal de vascularización retinal se ve alterado debido a un cambio ambiental de hipoxia relativa intrauterina a hiperoxia relativa secundaria a oxigenoterapia, el tejido retinal avascular expuesto a un ambiente hipóxico desencadena la secreción exacerbada de VEGF con crecimiento anormal y exagerado de su vasculatura. Esta angiogénesis exacerbada puede invadir el cuerpo vítreo y generar un desprendimiento de retina traccional.

 

Clasificación de ROP

La Clasificación Internacional de ROP (ICROP) agrupa la ROP según etapa clínica, zona comprometida y presencia o no de enfermedad plus (2). Las etapas clínicas son cinco y suelen evolucionar progresivamente. La retinopatía agresiva posterior (AP-ROP) es una variante de la ROP que presenta lesiones en zona I y II posterior, con formación de una etapa 3 (neovascularización retinal) habitualmente plana, de crecimiento intra-retinal, sumado a enfermedad plus prominente en los cuatro cuadrantes (Figuras 1 y 2). La zona II posterior se define como el área circular de retina cuyo centro es la papila y cuyo radio es el triple de la distancia de la papila a la fóvea.

Figura 1. Fotografía de polo posterior de ojo izquierdo en recién nacido de pretérmino de 25 semanas, tomada a las 29 semanas de edad gestacional. Se observa dilatación venosa y tortuosidad arteriolar asociada a vaso demarcatorio.

Figura 2. Retinopatía agresiva posterior con marcada enfermedad plus en cuatro cuadrantes.

 

La frecuencia estimada del AP-ROP varía entre el 10-15%. En la serie de casos de nuestro grupo hemos tratado 11 pacientes en los últimos 2 años (datos no publicados). La literatura muestra cifras similares. (4) 

Los estudios con angiografía fluoresceínica en ROP clásica ha demostrado filtración desde el tejido fibrovascular, “shunts” arteriovenosos en la unión de la retina vascular y avascular, “tufts” (manojos de vasos sanguíneos) neovasculares posteriores al ridge, zonas libres de capilares detrás del ridge, y zonas libres de capilares junto a las arterias y venas (5). En AP-ROP son varios los hallazgos angiográficos: (1) vasos extendiéndose más hacia temporal que nasal, (2) una línea continua de demarcación compuesta de vasos en shunt y circunferenciales junto a la unión de la retina vascular y avascular, (3) “shunts” en la retina vascular, (4) vasos tortuosos sin dilatación, (5) filtración extensa de tejido neovascular, (6) escasez de vasos maculares  y ramas de los vasos mayores, incluyendo arteriolas y vénulas, y (7) perdida heterogénea de capilares a lo largo de toda la retina vascular, incluyendo el polo posterior (6). En AP-ROP además se observa una ausencia de perfusión capilar o shunts arteriovenosos a lo largo de la retina vascular, mientras que en ROP clásica se encuentran presentes en la unión de la retina avascular y vascular (6).

 

Factores de Riesgo

Los factores de riesgo identificados para el desarrollo de  ROP son nacimiento prematuro (<1500g y/o <32 semanas), oxigenoterapia, inestabilidad clínica durante las primeras semanas de vida, ventilación mecánica y restricción del crecimiento (4). AP-ROP ocurre generalmente en pacientes prematuros de menor peso al nacer, en los que se observa una progresión precoz y acelerada de la enfermedad, frecuentemente antes de las 34 semanas. Debido a esto, el seguimiento frecuente de estos ojos de alto riesgo es necesario, incluso cada 48 horas (4). Sin embargo, un estudio realizado en India reportó casos de AP-ROP en recién nacidos prematuros de mayor peso y edad post menstrual (7). La AP-ROP manifestada en estos recién nacidos difiere en ciertos aspectos a la que se presenta normalmente en recién nacidos de bajo peso. En primer lugar, en estos prematuros (>1500g) hay una predominancia de AP-ROP de zona II posterior con vasculatura central mas madura en comparación con la AP-ROP de zona I. En segundo lugar, los vasos se extienden por una distancia considerable hacia la retina nasal formando “loops” y encapsulando una retina avascular subyacente. Estas diferencias sugieren que la AP-ROP en recién nacidos de mayor peso puede tener un mecanismo fisiopatológico o genético distinto.   

 

Opciones de Tratamiento

Actualmente, el tratamiento para ROP incluye la fotocoagulación con laser, el uso de antiangiogénicos o la vitrectomía en caso de progresión a desprendimiento de retina. El uso de laser precoz en AP-ROP muestra recurrencia hasta en el 42% de los pacientes, mientras que el uso de antiangiogénicos tiene una recurrencia que varía del 5 al 10% (8). Otra serie mostró que hasta un 18% de los pacientes que presentaron AP-ROP presentaron desprendimiento de retina, aun cuando recibieron tratamiento (4).

Un estudio analizó la correlación entre la recurrencia fibrovascular posterior con vitrectomía precoz y los factores de riesgo para AP-ROP (9). Tras análisis estadístico, el único factor que mostró un valor significativo de protección a la recurrencia fibrovascular fue la fotocoagulación láser a retina vascular y avascular previa a la vitrectomía, siendo esta de 74.3% vs 12.5%. Otro estudio sugirió que el manejo precoz con vitrectomía mejoraba los resultados visuales (10).

Otra alternativa es el uso de agentes antiangiogénicos intravítreos como el Bevacizumab (11). Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal completo de 149 kD que se une al VEGF, impidiendo que éste se una a su receptor (3). La FDA aprobó el año 2004 su uso para el tratamiento del cáncer colorectal metastásico, al reducir éste la vascularización intratumoral que sustenta las metástasis, causando secundariamente una reducción del tamaño de las mismas (12). También ha sido usado  (off-label)  para el tratamiento de degeneración macular por edad, retinopatía diabética proliferativa y retinopatía del prematuro severa (13)(14). El Bevacizumab causa una reducción potente pero temporal de la enfermedad, evitando muchos de los efectos secundarios de la terapia con fotocoagulación láser. Sin embargo, aún no hay evidencia suficiente para establecer los efectos secundarios sistémicos, dosis, frecuencia, tiempo adecuado de administración y terapias adjuntas del bevacizumab en relación al tratamiento de la ROP severa (15). El bevacizumab intravitreo llega a la circulación sistémica y permanece en la sangre por mas de 8 semanas (16). Luego de la tercera inyección intravitrea, los niveles de VEGF circulantes disminuyen en mas de un 42% (17). En el prematuro, a diferencia de en el adulto, hay angiogeneisis fisiológica dependiente de VEGF, fundamental en la organogénesis, osteogenesis, y desarrollo del sistema nervioso central (18). Si la inyección de bevacizumab se realiza de manera muy temprana, éste interferirá con la vascularización normal de la retina (19) Por el contrario, si se realiza tardíamente (etapas 4 y 5), se acelera la contracción los tejidos fibrovasculares causando un rápido desprendimiento de retina (20). A nivel local se han descrito otras complicaciones tales como isquemia coroídea (21), desprendimiento de retina exudativo (22), agujero macular (23), exudación perivascular (23), atrofia óptica (23), tracción fibrovascular y desprendimiento de retina traccional (24).  A nivel sistémico, se ha reportado un riesgo aumentado de hipertensión arterial y eventos tromboembólicos, como infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares.

El grupo de trabajo BEAT-ROP concluyó que el bevacizumab intravitreo como monoterapia en comparación con el láser convencional en pacientes tratados de ROP es significativamente mas beneficioso en zona I, donde la tasa de recurrencia fue de tan solo un 6% contra un 42% del láser (25). En la zona II no hubo diferencias significativas. El desarrollo de vasculatura periférica continuó luego de el tratamiento con bevacizumab, no así con láser. No se observaron efectos sistémicos ni locales secundarios a la inyección de bevacizumab, pero es importante mencionar que los autores de este estudio reconocen que el trabajo es muy pequeño y el tiempo de seguimiento fue muy corto como para garantizar seguridad (25). El tiempo de recurrencia para el tratamiento con bevacizumab intravitreo en pacientes con retinopatía avanzada es de 16 semanas, mientras que para láser es de 6.2 semanas (20). El seguimiento para los pacientes tratados con bevacizumab intravítreo debiese ser estrecho por al menos 9 meses, aun cuando se observe regresión de la ROP, debido al riesgo de desarrollo de desprendimiento de retina traccional. Un grupo reportó resultados favorables con la inyección intravítrea de ranibizumab como monoterapia o combinada con laser para el tratamiento de AP-ROP (26). Obtuvieron un 75.4% de regresión de la neovascularizacion retinal y control de la ROP. No observaron efectos adversos locales ni sistémicos, pero sugirieron realizar mas estudios para comprobar la efectividad y seguridad del uso de ranibizumab.

 

Síntesis

AP-ROP es una forma infrecuente, rápidamente progresiva, de ROP. Se caracteriza por su ubicación posterior, marcada enfermedad plus pero sin una clara aparición de etapa o ridge. La dilatación vascular y la tortuosidad es desproporcionada a la retinopatía, con presencia de “shunts” en la retina y no solamente en la unión de retina avascular con retina vascular. AP-ROP usualmente no progresa por las típicas etapas 1 a 3, y la neovascularización puede ser plana y difícil de diagnosticar. Sin tratamiento progresa rápidamente a desprendimiento de retina, por lo que su sospecha y derivación debe ser precoz para el manejo por un equipo con experiencia en el manejo de ROP.

 


 

Referencias

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