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ENFOQUE OFTALMOLÓGICO EN EPIDERMOLISIS BULLOSA: UN ESTUDIO TRANSVERSAL CON CORRELACIÓN FENOTÍPICAGENOTÍPICA

Mellado Correa Felipe MD1, Fuentes Bustos Ignacia PhD2-3, Palisson Etcharren Francis MD2,4, Vergara Orellana José I. MD1, Kantor Pupkin Arturo MD1,2.

Resumen

(1) Fundación Oftalmológica Los Andes, Santiago, Chile

(2) Fundación DEBRA Chile, Santiago, Chile

(3) Centro de Genética y Genómica, Facultad de Medicina, Clínica Alemana Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile

(4) Facultad de Medicina, Clínica Alemana Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile.

Mellado Correa Felipe MD1, Fuentes Bustos Ignacia PhD2-3, Palisson Etcharren Francis MD2,4, Vergara Orellana José I. MD1, Kantor Pupkin Arturo MD1,2. 

Los autores declaran no haber recibido aportes financieros en la realización de este trabajo. Tampoco refieren conflictos de intereses.

Se obtuvo la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) / Comité de Ética y toda la investigación descrita se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki.

Autor para correspondencia: Felipe Mellado felipemc85@gmail.com

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(1) Fundación Oftalmológica Los Andes, Santiago, Chile

(2) Fundación DEBRA Chile, Santiago, Chile

(3) Centro de Genética y Genómica, Facultad de Medicina, Clínica Alemana Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile

(4) Facultad de Medicina, Clínica Alemana Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile.

Mellado Correa Felipe MD1, Fuentes Bustos Ignacia PhD2-3, Palisson Etcharren Francis MD2,4, Vergara Orellana José I. MD1, Kantor Pupkin Arturo MD1,2. 

Los autores declaran no haber recibido aportes financieros en la realización de este trabajo. Tampoco refieren conflictos de intereses.

Se obtuvo la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) / Comité de Ética y toda la investigación descrita se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki.

Autor para correspondencia: Felipe Mellado felipemc85@gmail.com



ABSTRACT

PURPOSE: This study describes ophthalmologic and systemic clinical findings in different subtypes of Epidermolysis bullosa (EB) establishing genotypic – phenotypic correlations.

METHODS: A cross-sectional study was performed in 58 EB patients together with the Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association (DEBRA) Chile. Data were stratified by major subtypes in Simplex EB “EBS”, Junctional EB “JEB”, Recessive and Dominant dystrophic EB “RDEB” and “DDEB”, and Kindler Syndrome “KS”. The diagnosis was confirmed by skin immunofluorescence mapping and genetic testing. Best corrected visual acuity (BCVA), corneal erosions, corneal scarring, symblepharon, blepharitis, ectropion, limbal stem cells deficiency and esophageal involvement was assessed. A clinical outcome was defined based on the presence of corneal involvement attributable to EB.

RESULTS: The most common ocular manifestations were corneal erosion/scarring and recurrent erosion syndrome. Frequencies of Epidermolysis bullosa subtype were: 17% EBS, 12% EBJ, 16% DDEB, 53% RDEB and 2% for KS. EBS and DDEB patients did not show eye involvement. Patients with Recessive dystrophic EB were most affected by the disease showing corneal involvement in 16 cases, while 2 patients with Junctional EB and the single KS case also displayed corneal disease. Prior to the visit 24 patients had esophageal dilation, 23 of them with Recessive dystrophic EB and the remaining case with Kindler Syndrome diagnosis.

CONCLUSIONS: This study addresses Epidermolysis bullosa using a comprehensive method of eye examination. Ophthalmic complications are common overall but the incidence varies with EB subtype. In this study we establish the correlation between esophageal and corneal involvement in Dystrophic recessive EB.




ABSTRACT

PROPÓSITO: Este estudio describe los hallazgos clínicos oftalmológicos y sistémicos en diferentes tipos de EpidermolIsis bullosa (EB) estableciendo correlaciones genotipo fenotipo. 

MÉTODO: Estudio transversal de 58 pacientes con diagnostic de EB junto a Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association (DEBRA) Chile. Los datos fueron estratificados por subtipo mayor en: EB Simplex “EBS”, EB de la Union “JEB”, EB distrófica recesiva y dominante “RDEB” y “DDEB”, y síndrome de Kindler “KS”. El diagnóstico fue confirmado con inmunofluorescencia en piel y estudio mutacional. Se evaluó la agudeza visual mejor corregida, erosiones y cicatrices corneales, simblefaron, blefaritis, ectropion, déficit de células madre limbares y compromiso esofágico. Un resultado o outcome clinico fue definido basado en la presencia de compromiso corneal atribuible a EB en cada paciente.

RESULTADOS: Las manifestaciones oculares más comunes fueron erosiones o cicatrices corneales en el contexto de un síndrome de erosión corneal recurrente. Las frecuencias por subtipo de Epidermolisis bullosa fueron: 17% EBS, 12% EBJ, 16% DDEB, 53% RDEB y 2% para Síndrome de Kindler. EB Simplex y EB distrófica dominante no tuvieron compromiso ocular. Los pacientes con EB distrófica recesiva fueron los más afectados, mostrando compromiso corneal en 16 casos, mientras 2 pacientes con EB de la Unión y el único caso de síndrome de Kindler también presentaron enfermedad corneal. Previo a la visita, 24 pacientes fueron sometidos a dilatación esofágica, 23 de ellos con EB distrófica recesiva y el caso restante portador de sindrome de Kindler. 

CONCLUSIONES: Este estudio aborda la Epidermolisis bullosa con un método novedoso para el examen ocular. Las complicaciones oftalmologicas de la EB son comunes pero varían según el subtipo. Este estudio establece la correlación entre el compromiso corneal y esofágico en EB distrófica recesiva.

ABSTRACT

PURPOSE: This study describes ophthalmologic and systemic clinical findings in different subtypes of Epidermolysis bullosa (EB) establishing genotypic – phenotypic correlations.

METHODS: A cross-sectional study was performed in 58 EB patients together with the Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association (DEBRA) Chile. Data were stratified by major subtypes in Simplex EB “EBS”, Junctional EB “JEB”, Recessive and Dominant dystrophic EB “RDEB” and “DDEB”, and Kindler Syndrome “KS”. The diagnosis was confirmed by skin immunofluorescence mapping and genetic testing. Best corrected visual acuity (BCVA), corneal erosions, corneal scarring, symblepharon, blepharitis, ectropion, limbal stem cells deficiency and esophageal involvement was assessed. A clinical outcome was defined based on the presence of corneal involvement attributable to EB.

RESULTS: The most common ocular manifestations were corneal erosion/scarring and recurrent erosion syndrome. Frequencies of Epidermolysis bullosa subtype were: 17% EBS, 12% EBJ, 16% DDEB, 53% RDEB and 2% for KS. EBS and DDEB patients did not show eye involvement. Patients with Recessive dystrophic EB were most affected by the disease showing corneal involvement in 16 cases, while 2 patients with Junctional EB and the single KS case also displayed corneal disease. Prior to the visit 24 patients had esophageal dilation, 23 of them with Recessive dystrophic EB and the remaining case with Kindler Syndrome diagnosis.

CONCLUSIONS: This study addresses Epidermolysis bullosa using a comprehensive method of eye examination. Ophthalmic complications are common overall but the incidence varies with EB subtype. In this study we establish the correlation between esophageal and corneal involvement in Dystrophic recessive EB.




ABSTRACT

PROPÓSITO: Este estudio describe los hallazgos clínicos oftalmológicos y sistémicos en diferentes tipos de EpidermolIsis bullosa (EB) estableciendo correlaciones genotipo fenotipo. 

MÉTODO: Estudio transversal de 58 pacientes con diagnostic de EB junto a Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association (DEBRA) Chile. Los datos fueron estratificados por subtipo mayor en: EB Simplex “EBS”, EB de la Union “JEB”, EB distrófica recesiva y dominante “RDEB” y “DDEB”, y síndrome de Kindler “KS”. El diagnóstico fue confirmado con inmunofluorescencia en piel y estudio mutacional. Se evaluó la agudeza visual mejor corregida, erosiones y cicatrices corneales, simblefaron, blefaritis, ectropion, déficit de células madre limbares y compromiso esofágico. Un resultado o outcome clinico fue definido basado en la presencia de compromiso corneal atribuible a EB en cada paciente.

RESULTADOS: Las manifestaciones oculares más comunes fueron erosiones o cicatrices corneales en el contexto de un síndrome de erosión corneal recurrente. Las frecuencias por subtipo de Epidermolisis bullosa fueron: 17% EBS, 12% EBJ, 16% DDEB, 53% RDEB y 2% para Síndrome de Kindler. EB Simplex y EB distrófica dominante no tuvieron compromiso ocular. Los pacientes con EB distrófica recesiva fueron los más afectados, mostrando compromiso corneal en 16 casos, mientras 2 pacientes con EB de la Unión y el único caso de síndrome de Kindler también presentaron enfermedad corneal. Previo a la visita, 24 pacientes fueron sometidos a dilatación esofágica, 23 de ellos con EB distrófica recesiva y el caso restante portador de sindrome de Kindler. 

CONCLUSIONES: Este estudio aborda la Epidermolisis bullosa con un método novedoso para el examen ocular. Las complicaciones oftalmologicas de la EB son comunes pero varían según el subtipo. Este estudio establece la correlación entre el compromiso corneal y esofágico en EB distrófica recesiva.

PROPÓSITO

Este estudio tuvo como objetivo describir los hallazgos oftalmológicos en una gran cohorte de pacientes con Epidermolisis bullosa en Chile y la correlación clínica con diferentes perfiles genéticos. 

INTRODUCCIÓN

La Epidermolisis Bullosa (EB) es un trastorno hereditario caracterizado por la presencia de ampollas inducidas mecánicamente en piel y membranas mucosas de todo el cuerpo, afectando el tejido ocular(1). 

Durante un período de 16 años (1986-2002) se estimó que la prevalencia de EB era de aproximadamente 11 casos por 1 millón de habitantes y la incidencia de aproximadamente 19 casos por 1 millón de nacidos vivos (2). La Epidermolisis bullosa abarca cuatro grandes grupos de enfermedades de la piel: EB simplex (EBS), EB de la unión (JEB), EB distrófica (EBD) y Síndrome de Kindler (SK). Estos tipos principales se definen por diferencias claras en el nivel ultraestructural dentro del cual se desarrollan las ampollas en los tejidos afectados (3) (Tabla 1). Las aberraciones moleculares interfieren con la integridad funcional y estructural de la membrana basal que es crucial para la adhesión celular, proliferación, diferenciación, reparación tisular y la función de barrera, lo que finalmente conduce a la dehiscencia del tejido(4). Dado que la piel y la superficie ocular comparten muchas similitudes bioquímicas y ultraestructurales, incluído el origen embrionario, se pueden observar erosiones de la superficie ocular y otros signos en pacientes con EB. La afectación ocular se observa con mayor frecuencia en Epidermolisis bullosa distrófica recesiva (RDEB) y en EB de la unión (JEB), siendo el tejido conjuntival y corneal el más afectado (5). El rango de enfermedades oculares asociadas a Epidermolysis bullosa es variado y extenso, desde ojo seco inespecífico, irritación conjuntival y blefaritis hasta erosiones ampollas y cicatrización de la conjuntiva y córnea, lo que puede llevar a la ceguera (6-7). Una vez que el nivel de formación de ampollas de la piel ha sido clínicamente definido en base al enfoque en “piel de cebolla” y se ha determinado el perfil de tinción del antígeno en la piel, se recomienda realizar, si está disponible, un análisis de mutaciones, ya que permitirá la sub-clasificación más precisa y será crítico para la realización de consejo genético cuando los tratamientos moleculares se conviertan en una terapia estándar (08).

Con respecto al estudio mutacional, el patrón de herencia (dominante versus recesivo), el número de genes implicados y la ubicación de las mutaciones dentro del gen o segmento de gen, así como el espectro de alteraciones subsecuentes tanto en la cantidad como enla función proteica, dan como resultado una considerable heterogeneidad genética con complejas correlaciones genotipo-fenotipo (9-10). En los últimos 20 años, aunque se ha aclarado el mecanismo patogénico de la EB, y la biología molecular y celular se han desarrollado de manera espectacular, todavía ha sido difícil abordar esta enfermedad debido a sus múltiples subtipos y heterogeneidad clínica. El objetivo de este estudio es presentar un nuevo enfoque clínico oftalmológico basado en el examen ocular en la lámpara de hendidura, sustentado en una correlación genotipo-fenotipo.

DISEÑO

Estudio transversal

MATERIALES Y MÉTODOS

Desde Agosto de 2014 a Diciembre de 2016 se realizó un estudio transversal en 61 pacientes consecutivos inscritos en la Asociación de Investigación de Epidermolisis Bullosa Distrófica (DEBRA) Chile, una organización dedicada a la mejora de la atención, la investigación y la difusión del conocimiento de la EB (11). Esta organización garantiza que cualquier paciente sospechoso de tener la enfermedad en Chile reciba una evaluación de salud óptima y tratamiento multidisciplinario y también genera un entorno único para la investigación. El diagnóstico de EB se realizó mediante un examen dermatológico clínico y luego se confirmó mediante un mapeo antigénico por inmunofluorescencia y pruebas genéticas. Cada paciente inscrito fue examinado por dos especialistas de segmento anterior en el Departamento de Córnea de la Fundación Oftalmológica Los Andes quienes fueron enmascarados para cada tipo de diagnóstico clínico y perfil genético de Epidermolisis bullosa en el momento de la visita.

Se registró una historia médica y oftalmológica detallada, y se midieron las frecuencias de ocurrencia para las siguientes variables: erosiones corneales o cicatrización; simblefaron; blefaritis por estafilococo; ectropión; deficiencia de células madre limbares (Tabla 2); afectación esofágica y agudeza visual mejor corregida (AVMC) en LogMAR. La erosión corneal se definió como un defecto epitelial basado en la ausencia de epitelio corneal en el examen con lámpara de hendidura, confirmado por tinción con fluoresceína. Definimos la cicatrización corneal como un área donde la transparencia corneal normal se pierde en ausencia de edema corneal, depósitos de macromoléculas o antecedentes de trauma (12). Se definió simblefaron como una adhesión entre superficies conjuntivales: se evaluó la presencia o ausencia de simbléfaron y afectación del párpado (párpado superior o párpado inferior). Con respecto a la blefaritis estafilocócica se cree que esta se encuentra asociada con bacterias de la superficie ocular y se caracteriza por la presencia de eritema y edema del margen palpebral. Los pacientes presentan pérdida y/o desviación de las pestañas, telangiectasias en el borde palpebral anterior, collaretes que rodean la base de las pestañas y afectación corneal (infiltrados, flictenas). En casos severos y de larga duración, puede ocurrir ulceración del párpado y cicatrización corneal (13-14). Describimos la presencia o ausencia de blefaritis estafilocócica, evidenciada por collaretes en las pestañas, suponiendo su potencial para generar un síndrome de erosión corneal recurrente. Ectropión se refiere a una eversión anormal del margen del párpado. La Epidermolisis bullosa se ha asociado con ectropión cicatricial (5). Se confirmó el diagnóstico de ectropión cicatricial en los casos sospechosos mediante el examen con lámpara de hendidura, desplazando el párpado inferior hacia arriba, existiendo ectropión si el desplazamiento palpebral era menor a 2 mm por encima del limbo inferior (15). La deficiencia de células madre limbares (LSCD) es una condición secundaria a distintas etiologías que producen una reducción en el número total de células madre limbares o una anormalidad en la función de éstas, y se considera a la conjuntivalización corneal como la característica diagnóstica más confiable (16). Evaluamos la presencia de LSCD mediante la detección de conjuntivalización corneal presente en el examen de lámpara de hendidura y corroborado por la presencia de tinción tardía del epitelio corneal con fluoresceína. Todos los pacientes fueron evaluados exhaustivamente buscando evidencia clínica de neoplasia escamosa corneal.

En el contexto de una cohorte de pacientes con Epidermolisis bullosa fenotípica y genotípicamente confirmada, un “outcome clínico” fue definido para cada paciente por ambos examinadores por separado en la lámpara de hendidura. En presencia de cicatrización corneal central o paracentral, más una historia clínica consistente con un síndrome de erosión corneal recurrente (dolor ocular severo y erosiones al abrir los ojos después de dormir), los pacientes fueron divididos en dos grupos. Cuando se encontraron hallazgos tales como ectropión, collaretes o inflamación del margen palpebral, capaces de explicar la cicatrización de la córnea, se consideró que estos pacientes tenían una afectación ocular indirecta. Esto significa que los hallazgos de la córnea no pueden atribuirse únicamente a la Epidermolisis bullosa, ya que cualquier paciente sin EB pero con estas mismas anomalías del párpado podría presentar también cicatrices corneales similares. El segundo grupo fueron pacientes que teniendo erosiones o cicatrices corneales centrales o paracentrales y una historia de síndrome de erosión corneal recurrente no tenían otras anomalías de la superficie ocular que pudieran explicar los hallazgos de la córnea. En estos pacientes no se observaron signos de distrofia corneal anterior o antecedentes de trauma que explicaran el síndrome de erosión corneal recurrente. Se consideró que este grupo de pacientes tenía afectación ocular directa, lo que significa que la propia Epidermolisis bullosa era la causa del síndrome de erosión corneal recurrente. Para determinar la concordancia entre ambos examinadores para este resultado clínico, se calculó el coeficiente kappa de Cohen obteniendo una puntuación de 0,84 con un intervalo de confianza (IC) del 95%.

3 pacientes fueron excluidos en el análisis final: 2 de ellos tenían enfermedades oculares concomitantes y 1 caso no mostró un diagnóstico molecular definitivo.

Los datos se estratificaron por tipo de EB mayor (EB simplex, EB de la unión, EB distrófica recesiva, EB distrófica dominante y síndrome de Kindler) según una clasificación sistemática actualizada en 2000 por un panel internacional de expertos en EB (17). La población de pacientes se separó en subtipos de EB mutuamente excluyentes para el propósito de los análisis reportados. Los resultados pertinentes para este estudio fueron las frecuencias mediante tablas de contingencia en las que cada resultado se estratificó por subtipo de Epidermolisis bullosa. Se incluyó el registro fotográfico de todos los pacientes. 

RESULTADOS

La manifestación ocular más frecuente fue la erosión/cicatrización corneal sumado a un síndrome de erosión recurrente. La afectación cutánea se distribuyó de la siguiente forma: 17% de EB simple, 12% de EB de unión, 53% de EB distrófica recesiva, 16% de EB distrófica dominante y 2% (1 caso) de síndrome de Kindler. Con respecto al resultado clínico de pacientes “con afectación ocular directa” (es decir, erosión central o paracentral o cicatrización de la córnea con una clara historia de erosiones corneales recurrentes en el contexto de Epidermolisis bullosa sin otra etiología plausible de la cicatrización, ningún paciente con EB Simplex (EBS) o EB distrófica dominante (DDEB) presentó este resultado. Por el contrario, los pacientes con EB distrófica recesiva (RDEB) (31 pacientes) fueron los más afectados por esta enfermedad, mostrando el resultado “con afectación ocular directa” (Fig. 1) en el 51,6% de los casos (16 pacientes). 7 pacientes tenían diagnóstico de EB de la unión y 2 de ellos presentaron el resultado “con afectación ocular directa” (Fig 2). El único caso de Síndrome de Kindler en esta población también mostró el resultado “con afectación ocular directa” secundaria a la enfermedad (Fig. 3). Con respecto a la afectación esofágica, 24 pacientes (41,3%) fueron sometidos a dilatación esofágica antes del momento de la visita, 23 de ellos tenían diagnóstico de EB distrófica Recesiva y el caso restante fue el paciente con Síndrome de Kindler (Tabla 3). 15 de los 16 pacientes con EB distrófica recesiva que mostraron el resultado “con afectación ocular directa” habían sido sometidos previamente a una dilatación esofágica. El caso de EB distrófica recesiva que no presentaba registro de dilatación esofágica previa, fue un lactante de 6 meses cuya madre informó tener síntomas de disfagia al momento de la visita. Al mismo tiempo, hubo 8 pacientes con EB distrófica recesiva y afectación esofágica que no mostraron evidencia pasada o presente de afectación ocular directa atribuible a la enfermedad. No se encontraron casos de neoplasia escamosa ocular en esta cohorte de pacientes estudiados. 

DISCUSIÓN

Este estudio aborda la Epidermolisis bullosa utilizando un método consistente para el examen oftalmológico. Las complicaciones oculares son comunes en la EB en general, pero la incidencia varía ampliamente según el subtipo (18). En esta cohorte, 19 pacientes (32.8%) presentaron erosiones o cicatrices corneales centrales o paracentrales asociados a un síndrome de erosión corneal recurrente sólo atribuible a EB. Notablemente, ni siquiera un solo paciente con diagnóstico molecular de EB Simplex o EB distrófica dominante tuvo afectación conjuntival o corneal. Por el contrario, las complicaciones oculares fueron más graves en el grupo con diagnóstico de EB distrófica recesiva, ya que el 51,6% de estos pacientes presentaron erosiones corneales centrales o cicatrización con un historial de síndrome de erosión recurrente correspondiente al resultado clínico “con afectación ocular directa”. Además, 2 de 7 casos con diagnóstico de EB de la unión y el único caso de Síndrome de Kindler también presentaron el outcome “con afectación ocular directa”. Las observaciones mencionadas anteriormente son compatibles con el nivel ultraestructural en el que se desarrollan las ampollas en la membrana basal (3,19) y también reflejan la importancia en la determinación de los patrones de herencia (20-21). En este estudio, se establece la correlación entre la afectación esofágica y la afectación ocular directa. De todos los pacientes, 24 (41,3%) habían sido sometidos a dilatación esofágica antes del momento de la visita. 23 de estos pacientes tenían diagnóstico de EB distrófica recesiva y el caso restante presentaba síndrome de Kindler.

De los 23 pacientes con dilatación esofágica y diagnóstico de EB distrófica recesiva, 15 presentaron el resultado “con afectación ocular directa” y los 8 pacientes restantes nunca experimentaron síntomas oculares y tuvieron un examen ocular normal, clasificados como “sin afectación ocular directa” para el análisis binario. Esta observación implica que la afectación esofágica en EB distrófica recesiva puede estar presente sin la coexistencia de la afectación corneal. En contraste, los resultados mostraron que 16 pacientes con RDEB presentaron el outcome “con afectación ocular directa” al momento de la visita. Notablemente, 15 de estos 16 pacientes habían sido sometidos a dilatación esofágica previamente. El único caso que no presentaba dilatación esofágica previa, fue una niña lactante de 6 meses de edad que mostraba cicatrización central de la córnea y dificultades en la deglución. Es muy probable que esta paciente hubiera necesitado dilatación esofágica pero fue diagnosticada debido a su corta edad. Estos resultados muestran que casi todos los pacientes con diagnóstico de EB distrófica recesiva que presentan el resultado “con afectación ocular directa” tuvieron enfermedad esofágica previa.

Este estudio también describe el resultado de un caso de síndrome de Kindler “con afectación ocular directa” y un historial previo de dilatación esofágica que comparte algunas características clínicas con el grupo de EB distrófica recesiva. El síndrome de Kindler es un tipo distinto de EB autosómica recesiva caracterizada por ampollas en la piel, fotosensibilidad, poiquilodermia progresiva y atrofia extensa de la piel (22-23). Es causada por mutaciones que producen pérdida de función en el gen FERMT1, que codifica la proteína de adhesión focal homóloga de la familia fermitina 1, también llamado kindlin-1 (24-25). En relación al paciente con diagnóstico de Síndrome de Kindler, la ausencia de proteína kindlin-1 podría ser un factor de riesgo para la afectación de la córnea y el esófago. Hasta ahora, se sabe muy poco sobre las razones por las que algunos pacientes con Epidermolisis bullosa desarrollan manifestaciones oculares y otros no. La explicación más directa sería que las proteínas responsables de las ampollas de la piel también se expresan en otros tejidos, como el ojo, y por lo tanto, cuando están defectuosas o ausentes producen ampollas o erosiones en la córnea. Y, de hecho, se ha demostrado la expresión de Laminina 332 (defectuosa en EB de la unión) y colágeno de tipo VII (defectuoso en EB distrófica), pero la falta de expresión de queratina 5 y 14 (defectuosa en EB simplex) en córnea humana sana (26-27). En conjunto, estos datos respaldan nuestras observaciones sobre la afectación ocular directa en EB de la unión y EB distrófica recesiva, pero no en los pacientes con EB simplex.

El esófago, al igual que la piel y los ojos, también tiene una membrana basal compleja compuesta por laminina 332, colágeno tipo VII y otras proteínas estructurales (28). Por lo tanto, las alteraciones en estas proteínas podrían dar como resultado la formación de ampollas y la afectación esofágica paralelamente. Sin embargo, nuestros resultados muestran que no todos los pacientes con alteraciones en Laminina 332 y colágeno tipo VII presentan afectación ocular directa y/o historial de haber sometido a una cirugía de dilatación por estenosis esofágica. Curiosamente, no pudimos encontrar una correlación genotipo-fenotipo que pudiera explicar este fenómeno en estos pacientes. Por ejemplo, los pacientes con EB distrófica recesiva que albergan las mismas dos mutaciones en el colágeno tipo VII podrían tener o no estenosis esofágica y además, tener o no participación directa del ojo. Las posibles explicaciones para estas diferencias son epigenéticas, modificadores genéticos, medio ambiente y otros. Sin embargo, nuestros datos sugieren fuertemente que la afectación ocular directa ocurre después del primer episodio de estenosis esofágica. Esto último es de gran interés para los pacientes de Epidermolisis bullosa en todo el mundo debido a su potencial para ser utilizado como un marcador de detección temprana de la afectación ocular. Sin embargo, es necesario mencionar que todavía queda un largo camino por recorrer para comprender la fisiopatología de EB, evidenciada, por ejemplo, en pacientes con estenosis esofágica y mutaciones en colágeno tipo VII, pero sin ampollas en la piel (28).

Todavía no existe una terapia dirigida para la Epidemrolisis bullosa , aunque este es un área de investigación activa (29-31). El manejo de los pacientes con EB es en gran medida de apoyo e incluye el cuidado y la prevención de las heridas (32-33). Se ha acumulado una gran experiencia en el tratamiento de las complicaciones oculares. A todos los pacientes de esta serie, se les recomendó lubricación frecuente sin conservantes incluso si no presentaban síntomas. Los collaretes en las pestañas se trataron con ungüento tópico de ácido fusídico de manera directa sin manipular el párpado ya que se las ampollas se provocarán fácilmente en el margen palpebral de los pacientes con EB. En todos los casos con antecedentes de erosiones epiteliales recurrentes, sin erosión epitelial en el examen, se utilizó durante el día tratamiento tópico frecuente con solución oftálmica de ácido hialurónico al 0,4% libre de conservante, más lubricación nocturna con ungüentos oftálmicos a base de petrolato. Cuando las erosiones recurrentes continuaron a pesar de este tratamiento, se utilizaron lentes de contacto terapéuticos personalizados que se intercambiaron de acuerdo con el aspecto del lente de contacto en el examen durante las visitas de seguimiento. Cuando no fue posible un seguimiento cercano, los lentes de contacto se eliminaron e intercambiaron mensualmente. Las erosiones corneales activas sin infiltrados estromales fueron tratadas con gotas tópicas de Moxifloxacino de manera empírica hasta que la erosión sanara, como un enfoque profiláctico para prevenir la queratitis bacteriana. Todos los pacientes que presentaron erosiones epiteliales corneales asociadas a infiltrado estromal se sometieron a cultivo del tejido y luego se trataron con colirio de cefazolina al 5% que se cambió al antibiótico tópico apropiado de acuerdo a los resultados del cultivo: esto sucedió en un paciente con una infección por Pseudomona. El ectropión cicatricial del párpado inferior se trató con ungüento tópico a base de petrolato en todos los pacientes. La cirugía reconstructiva fue necesaria en tres pacientes con ectropión severo, en los que se utilizaron injertos de piel de cuero cabelludo retroauricular.

Dos pacientes con simbléfaron grave con limitación de movimientos oculares y diplopía fueron tratados con la escisión del simbléfaron más injerto autólogo de mucosa oral y pegamento de fibrina como el único adhesivo para el tejido injertado. Un caso de perforación corneal periférica pequeña se trató con pegamento de cianoacrilato y no necesitó más tratamiento una vez que el área perforada desarrolló una cicatriz vascularizada. Un paciente con conjuntivalización corneal total bilateral por deficiencia de células madre limbares (Fig. 4), con agudeza visual mejor corregida menor a (1,6) logMAR fue tratado con una Keratoprótesis tipo I de Boston (KPro) para afaquia con extracción extacapsular del cristalino, implante de lente intraocular de cámara posterior, vitrectomia por pars plana y un tubo de Baerveldt. Este paciente fue seguido por un período de 3 años, con agudeza visual estable y niveles de presión intraocular normales. Más pacientes se han sometido a la cirugía Kpro, serie que se informará por separado como parte del grupo latinoamericano Pan Cornea Kpro Study, que pronto se publicará. 

Se requiere más investigación para establecer correlaciones fenotipo – genotipo y así proponer aplicaciones prácticas de nuevas terapias efectivas que aborden la fisiopatología subyacente de la EB en lugar de tratar las complicaciones de los ojos y la piel (34-36).

Este estudio aporta un enfoque novedoso a la clasificación clínica de la afectación ocular para cualquier oftalmólogo que examine pacientes con Epidermolisis bullosa, respaldado por una fuerte correlación entre la clasificación dermatológica clásica de EB y las pruebas de laboratorio, y puede ayudar al clínico a predecir qué pacientes necesitan visitas de seguimiento más cercanas y tienen un mayor riesgo de complicaciones visuales que requerirán atención.

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Material Suplementario

FIGURAS:

Figura 1: Paciente con epidermolisis bullosa distrófica recessiva con una cicatriz corneal central (compromiso ocular directo)

Figura 2: Paciente con Epidermolisis bullosa de la unión con compromiso ocular directo.

Figura 3: Paciente con sindrome de Kindler con compromiso ocular directo de su ojo derecho.

Figura 4: Déficit total de células madre limbares en un caso de Epidermolisis bullosa distrófica recesiva. 









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